L'histoire commence quelques heures après l'évasion de la prison de Fox River et se concentre sur les principaux fugitifs. L'agent fédéral Alexander Mahone, est chargé de traquer et de capturer les huit évadés. Les fugitifs poursuivent leur voyage à travers les villes des États-Unis en ayant constamment les autorités à leurs trousses tandis que chacun poursuit son propre objectif. Pendant ce temps, l'histoire autour de la conspiration se développe, les membres du Cartel continuent leur plan pour trouver et éliminer Lincoln Burrows ainsi que tous ceux qui se mettent en travers de leur chemin.
Wentworth Miller
Michael Scofield
Marshall Allman
LJ Burrows
Dominic Purcell
Lincoln Burrows
Sarah Wayne Callies
Sara Tancredi
William Fichtner
Alexander Mahone
Paul Adelstein
Paul Kellerman
Michael et ses acolytes faussent compagnie à Bellick, le forçant ainsi à passer la main à un agent du FBI qui parvient à déchiffrer le plan d'évasion de Michael.
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Mahone fait de L.J. un appât pour piéger Lincoln et Michael. Alors qu'ils tentent désespérément de faire sortir L.J. du tribunal, les frères retrouvent leur poursuivant.
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L'atout maître de Michael est désormais entre les mains de Mahone. Quant à Bellick, il a été renvoyé et s'adjoint un partenaire pour remettre la main sur les évadés.
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Bellick capture Michael et son équipe, mais ce n'est pas la récompense de la police qui l'intéresse. Quant à T-Bag, il échappe de justesse aux flics dans le Nebraska.
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Les frères arrivent enfin dans l'Utah, mais ils ne sont malheureusement pas seuls. Inconsciente du danger, Sara invite Kellerman chez elle.
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Pour récupérer les millions enterrés, Michael doit convaincre T-Bag de se rappeler le plan qu'il a mémorisé, tandis que Mahone s'approche dangereusement de sa proie.
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Les évadés mettent la main sur le trésor, mais Sucre a d'autres desseins. De son côté, Lincoln risque tout pour retrouver L.J., et Sara atterrit sur le radar du Cartel.
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Avec l'argent envolé et la police aux trousses, Michael et Sucre n'ont pas d'autre solution que de se jeter à l'eau, mais le fleuve leur réserve un piège mortel.
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Michael rend visite à l'ex-femme de Mahone et commence à comprendre le sombre secret de l'agent. Quant à Kellerman, il continue sa traque morbide de Sara.
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Bellick emploie la force pour contraindre T-Bag à cracher son secret. Michael revoit enfin Sara, mais leurs retrouvailles, interrompues par Mahone, sont de courte durée.
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Pour mettre son fils à l'abri et rejoindre Michael, Lincoln doit se séparer de L.J. T-Bag échappe à la police, en payant le prix fort, et Kellerman torture Sara.
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C-Note cherche des médicaments pour sa fille. Bellick est au centre d'une enquête. Aldo s'explique et se réconcilie avec Michael, mais il le paie très cher.
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Arrêtés, Michael et Lincoln sont en route pour la prison de Fox River, mais Mahone et Kellerman font tout pour que les frères n'arrivent pas vivants à destination.
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Kellerman met Michael et Lincoln en présence de Steadman, mais leur plan échoue. De son côté, Bellick se met à dos un dangereux prisonnier de Fox River.
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Pendant leur cavale avec Kellerman, Michael et Lincoln racontent leur histoire à la télévision nationale, et Michael en profite pour envoyer un message codé à Sara.
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Pendant le braquage d'un restaurant, C-Note doit laisser de côté la santé de sa fille pour sauver la vie d'une serveuse. Kellerman résout l'énigme de la clé de Sara.
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Michael et Sara demandent à Pope de récupérer la preuve qui permettra de renverser le Cartel. De son côté, un évadé doit choisir entre sa fille et ses comparses.
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Michael, Lincoln et Sara ont enfin mis la main sur l'enregistrement qui innocente Lincoln, mais il leur faut un allié au gouvernement pour faire éclater la vérité.
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Michael rencontre enfin la présidente. Pendant ce temps, l'agent Wheeler propose à C-Note de le libérer, à condition qu'il trahisse Mahone.
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Alors que les frères s'apprêtent à embarquer pour la liberté, Sara se sacrifie par amour pour leur permettre de fuir.
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Michael est bien décidé à récupérer les 5 millions de dollars et à mettre fin au règne de la terreur de T-Bag. Pendant ce temps, le procès de Sara s'ouvre à Chicago.
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Pour sauver son frère, Michael essaie de contourner les conséquences de la trahison de Mahone. Un témoin-surprise renverse la donne au procès de Sara.
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